Информация из монографии Международного агентства по изучению рака
по оценке канцерогенного риска для человека. Том 79. 2001 г.
(IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Some
Thyrotropic Agents. Vol. 79. Lyon; France. – 2001)
Подготовлено профессором Худолеем В. В.
(Токсикологический вестник, №6, 2003)
Опубликовано 05.05.2012
В 79-ом томе монографии МАИР суммированы современные данные по оценке канцерогенного риска для человека 19 химических соединений, вызывающих у грызунов опухоли щитовидной железы (ЩЖ), при этом следует отметить, что под этим термином в настоящей монографии понимаются новообразования, происходящие из фолликулярных клеток ЩЖ. Среди этих агентов большинство применяются или применялись в качестве лекарств – антитиреоидные (метимазол, метилтиоурацил, пропилтиоурацил, тиоурацил), седативные (доксиламинсукцинат, фенобарбитал), антибактериальные (сульфаметазин, сульфаметоксазол), противогрибковые (гризеофульвин), диуретические (спиронолактон) препараты; другие используются как пестициды (амитрол, хлордан, гептахлор, гексахлорбензол, токсафен), в косметике или в качестве пищевых добавок (коиковая кислота), красителей для волос (2,4-диаминоанизол), или как промышленные агенты (N,N-диэтилтиомочевина, этилентиомочевина, тиомочевина). Некоторые из перечисленных соединений (N,N-диэтилтиомочевина, доксиламинсукцинат, коиковая кислота, метимазол и сульфаметазин) впервые оценены в отношении их канцерогенности для человека, большинство же были исследованы ранее в предыдущих монографиях, но в связи с новыми данными, в основном по механизмам действия, подлежали переоценке.
Все четыре исследованных антитиреоидных препарата использовались в лечении гипертиреоидизма в 40-х годах XX в. Эпидемиологические данные о связи между их применением и развитием рака ЩЖ отсутствуют. Результаты двух когортных исследований, проведенных в Великобритании и США показали высокий риск развития рака ЩЖ у женщин, получавших антитиреоидную терапию этими препаратами, однако, при этом нельзя было исключить влияние особенностей выживания пациентов наблюдаемых групп. В связи с этим и принимая во внимание данные двух исследований по методу «случай-контроль», показавших отсутствие корреляции между возникновением рака ЩЖ и антитиреоидным лечением, доказательства канцерогенности для человека признаны неадекватными. Метимазол индуцировал фолликулярно-клеточные аденомы и рак ЩЖ в одном исследовании на крысах и аденом ЩЖ на мышах (в последнем случае животные получали рацион с низким содержанием йода). Таким образом, этот агент имеет лишь ограниченные доказательства канцерогенности для животных. Напротив, получены убедительные доказательства тиреотропной опухолеродной активности для грызунов остальных трех препаратов. Генотоксичность метимазола и метилтиоурацила показана в единичных экспериментах и не установлена для пропилтиоурацила и тиоурацила. При окончательной оценке метимазол отнесен к группе 3 (не классифицируемый в отношении канцерогенности для человека), а тиоурацил, метилтиоурацил и пропилтиоурацил классифицированы как агенты, возможно канцерогенные для людей (группа 2Б).
Антигистаминный препарат доксиламинсукцинат, использующийся с 1980-х годов в комбинации с другими лекарствами для снятия тошноты во время беременности, не генотоксичен, имеет ограниченные свидетельства канцерогенности для мышей и крыс и неадекватные доказательства для людей; отнесен в группу 3.
В отношении фенобарбитала, интенсивно использующегося как седативное средство со второй декады XX века, накоплено большое количество разнообразных сведений. В нескольких эпидемиологических исследованиях показано, что использование фенобарбитала незначительно увеличивает риск рака легкого, яичников и желчного пузыря, но не ЩЖ (неадекватные доказательства). Убедительными признаны свидетельства канцерогенности фенобарбитала для животных; в опытах на крысах и мышах он индуцирует новообразования в печени и обладает выраженной промоцирующей активностью в отношении печеночного канцерогенеза, инициируемого многими канцерогенами, а также является промотором развития рака ЩЖ у крыс и мышей. Фенобарбитал является тератогеном для людей и экспериментальных животных. Это соединение индуцирует систему многоцелевых оксидаз (в основном CYP2B1 и CYР2В2), а также бензпиренгидроксилазу, глютатион-5-трансферазу и УДФ-глюкоронилтрансферазу. Биохимические механизмы лежащие в основе усиления фенобарбиталом клеточной пролиферации и опухолевой промоции в печени включают нарушения генной регуляции. Промоция опухолей ЩЖ опосредована усилением секреции тиреидстимулирующего гормона в гипофизе (компенсаторная реакция на увеличение глюкоронидации тиреоидного гормона и биллиарную экскрецию. В многочисленных краткосрочных тестах не получено убедительных доказательств прямой генотоксичности агента. Фенобарбитал, как и при предыдущей оценке МАИР в 1976 и 1987 гг., отнесен в группу 2Б.
Гризеофульвин ранжирован в группу 2Б. Эпидемиологические данные признаны неадекватными – в 15-летних наблюдениях за пациентами, постоянно получавших препарат, не обнаружено повышения частоты опухолей. Результаты опытов на животных признаны убедительными – он индуцирует гепатоаденомы у мышей и злокачественные опухоли печени ЩЖ у крыс, но не у хомяков. Применение гризеофульвина у людей вызывает нарушения обмена порфирина. Печеночная порфирия у грызунов сопровождается повреждением гепатоцитов, некрозом и воспалением. Гризеофульвин вызывает увеличение ЩЖ, снижает концентрацию тироксина в сыворотке и увеличивает сывороточное содержание тиреидстимулирующего гормона, а также индуцирует цитохром CYP2A5 в печени мышей, что очевидно обуславливает его гепатоканцерогенное и тиреотропное действие. Тератоген для крыс и кошек. Отсутствуют данные по генетическим и связанными с ними эффектами у людей. В краткосрочных тестах вызывает обмен сестринских хроматид в костном мозгу и хромосомные аберрации в сперматоцитах; индуцирует анеуплоидию in vivo и in vitro, образование микроядер in vitro. Не мутаген для бактерий, но вызывает ДНК-повреждения, соматические мутации и митотические рекомбинации у насекомых.
Спиронолактон, представляющий собой стероидный диуретик, используется в лечении отеков, гипертензии и гиперальдостеронизма. Данные эпидемиологических исследований являются неадекватными. Доказательства канцерогенности для животных – ограниченные; в единственном исследовании при пероральном применении спиронолактон вызывал аденомы ЩЖ и опухоли яичка из Лейдиговских клеток у крыс. Спиронолактон обладает антиандрогенной активностью, индуцирует микросомные энзимы, снижает трийодтиронин в плазме и концентрацию тироксина, увеличивает содержание тиреоидстимулирующего гормона и приводит к гипертрофии и/или гиперплазии фолликуллярных клеток ЩЖ. Отнесен в группу 3.
Несмотря на то, что сульфаметазин используется почти 50 лет эпидемиологические сведения о его возможной канцерогенности отсутствуют. Доказательства опухолеродной активности на животных убедительны; при пероральном введении мышам и внутриутробной экспозиции крыс он вызывает аденомы ЩЖ у мышей и аденомы и карциномы ЩЖ у крыс. Токсические побочные эффекты сульфаметазина не отличаются от эффектов других сульфонамидов (нарушения в гемопоэтической системе и реакции гиперчувствительности). Очевидно, что препарат индуцирует опухоли ЩЖ не генотоксическими механизмами, а путем ингибиции тиреоидной пероксидазы, что приводит к нарушению концентрации тиреоидного и увеличению секреции тиреоидстимулирующего гормонов. Отнесен в группу 3, также как и сульфаметоксазол. Последний агент имеет неадекватные доказательства канцерогенности в эпидемиологических исследованиях и ограниченные в опытах на животных (имеется лишь одно исследование на крысах которые получали его per os и у них развились фолликулярно-клеточные аденомы и раки ЩЖ). Данные о генотоксичности противоречивы.
Амитрол ранее был ранжирован в группу 2Б на основании неадекватных эпидемиологических доказательств канцерогенности и убедительных в опытах на животных, однако при настоящей переоценке принято во внимание следующее: 1) он вызывает опухоли ЩЖ у крыс и мышей не генотоксическими механизмами, включающими нарушение баланса тиреоидных гормонов; 2) не генотоксичен в тестах in vivo; 3) крысы более чувствительны чем человек к развитию опухолей ЩЖ в ответ на тиреоидный гормональный имбаланс. Переведен в группу 3.
Гексахлорбензол, хлордан/гептахлор и токсафен, как и при предыдущей оценке, оставлены в группе 2Б, так как современные эпидемиологические доказательства канцерогенности признаны неадекватными, а свидетельства в пользу опухолеродной активности не прибавили ничего нового.
В отношении натурального продукта коиковой кислоты (ранжирована в группу 3) отсутствуют эпидемиологические данные, а результаты опытов на животных (индукция опухолей ЩЖ у самцов и самок и промоция канцерогенеза в ЩЖ при инициации N-нитрозобис/2-гидро-ксипропил/амином) – ограничены.
Краситель для волос 2,4-диаминоанизол, как и при предыдущей оценке, отнесен в группу 2Б (эпидемиологические данные неадекватны, активность в опытах на животных убедительна). Новые данные касаются установления факта его генотоксичности in vivo и in vitro и кожной абсорбции у людей, обезьян и крыс.
Все три промышленных агента ранжированы в группу 3. Эпидемиологические доказательства канцерогенности N,N'-диэтилтиомочевины и тиомочевины отсутствуют, а этилентиомочевины признаны неадекватными; более того, первые два агента имеют лишь ограниченные свидетельства канцерогенности для грызунов, а этилентиомочевина – явный канцероген для крыс и мышей. Последнее соединение ранее было признано канцерогеном группы 2Б, но при настоящей переоценке установлено, что оно в экспериментах вызывает опухоли ЩЖ не генотоксическими механизмами, включающими нарушение функции пероксидазы ЩЖ, снижение концентрации сывороточного тиреоидного гормона и усиление секреции тиреоидстимулирующего гормона. Таким образом, этилентиомочевина в концентрациях не нарушающих тиреидный гомеостаз, не может вызывать рак ЩЖ у людей.
